Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进动脉高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

大肠动脉颇高压（PH）是一种复杂的心大肠病性疾病，其不同之处是大肠毛细血管阻力和大肠动脉压力增大。 尽管近来在诊断和病患方面取得了进展，但 PH 仍然是一种轻微的病性疾病，最终会随之而来兼具颇高起因率的右心心脏病。PH 的生理不同之处是小大肠动脉的结构重塑，这与内膜增生、肌肉化和丛状病变的形成有关。 肝脏 (BM) 衍生的祖线粒体以及毛细血管周围炎性疾病经年累月有助于大肠动脉重塑的过程。肝脏凋亡持续性 (MPN)病人的 PH 起因率极低一般青年人，并且在 MPN 病人中的注意到到因肥胖性疾病随之而来的颇高起因率。根据 WHO 诊疗分类，PH 统称五个类。 基于上述注意到，MPN 就其 PH 被归类为 WHO 第V 组成员（较少科学研究），这是一个重要的异质组成员，还包括不明了的多原因前提。 MPN 包括真持续性红线粒体渐增性疾病 (PV)、原发持续性红细胞渐增性疾病 (ET) 和原发持续性肝脏溃疡 (MF)，其不同之处是成熟期肝脏线粒体的慢持续性凋亡，而肝脏凋亡环境原因是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体线粒体特异持续性驱动的。在 MPN 中的，JAK2V617F 是 JAK2 中的的一种酪氨酸体线粒体特异持续性，是最故常注意到到的驱动特异持续性； 它已在将近 95% 的 PV 病人以及 50-60% 的 ET 和原发持续性 MF 病人中的注意到到。 JAK2V617F 随之而来 JAK-STAT 闭环的线粒体因子非依赖持续性酪氨酸，随之而来成熟期髓线粒体凋亡。 MPN 病人故常乏善可陈出脊柱和动脉毛细血管肾衰竭。特别是，与兼具其他驱动特异持续性的病人相对来说，兼具 JAK2V617F 的 MPN 病人推测出更颇高的毛细血管肾衰竭起因率。然而，了了持续性红血球与 PH 中的 JAK2V617F 的前提就其持续性未曾概述。 科学研究其设计思路： 为了探究 JAK-STAT 闭环在 PH 蓬勃发展中的的进行，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 动物模型受伤害于慢持续性减压 (10% O2)，全大肠匀浆而非转化线粒体上的 STAT3 激酶水准显着增大，说明了 JAK-STAT 酪氨酸确实在慢持续性减压其会的 PH 中的起着生理生理作用。为了概述 JAK2V617F 暗示对 PH 胃癌前提的直接影响，该科学研究用到了 Jak2V617F21 在受伤害于故常氧或慢持续性减压后转基因暗示 Jak2V617F21 的雌持续性动物模型。在故常氧受伤害后，与 WT 同窝仔鼠相对来说，JAK2V617F 动物模型的白线粒体和红细胞个数显着更颇高，说明了 JAK2V617F 动物模型的 MF 样环境原因。JAK2V617F 动物模型乏善可陈出大肠毛细血管表征，显现出着慢持续性减压后大肠毛细血管周围中的持续性粒线粒体经年累月增大。该科学研究接下来科学研究了红血球线粒体了了，检测应该通过 BM 复刻（BMT）促进了 PH 的蓬勃发展。将来自 JAK2V617F 动物模型或依此 WT 动物模型的供体 BM 线粒体注射到经致命辐射的介导 WT 动物模型中的，以便介导动物模型兼具 WT 大肠。值得注意的是，与其他组成员相对来说，声势浩大慢持续性减压的 JAK2V617F-BMT 动物模型大肠中的的弹持续性蛋白酶活持续性、中的持续性粒线粒体就其生长因子和生长因子介导以及线粒体因子显着增颇高。为了在大肠动脉重塑中的对携带 JAK2V617F 的 BM 衍生红血球线粒体进行可视化和进一步表征，该科学研究通过将 JAK2V617F 动物模型与 CAG-EGFP 动物模型驯化产生了双转基因动物模型（JAK2V617F/CAG-EGFP 动物模型）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 动物模型或依此 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 线粒体复刻到经致死照射的 WT 动物模型中的。在 BMT 受伤害于慢持续性减压 3 紧接著，免疫染色推测 GFP+ 线粒体在复刻了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 动物模型（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 线粒体的 BMT 介导的大肠动脉区域中的大量积累。 接下来用到不同%-的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 线粒体和不会 GFP BM 线粒体的 WT 的硫酸进行了竞争持续性复刻。在依此非竞争持续性组成员中的，流式线粒体术推测，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 从前相对来说，体液中的 CD45+ 线粒体内 GFP+ 线粒体评估的一些会成因在 8 从前显着增颇高。 接下来科学研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 动物模型的大肠和体液中的转化出线粒体部分，在 BMT 后 8 周兼具 1-19% 的一些会成因。 JAK2V617F-GFP-BMT 动物模型 Ly6G+ 中的持续性粒线粒体中的 GFP+ 线粒体的总和在大肠中的显着极低体液中的，而 WT-GFP-BMT 动物模型在大肠和体液中的的总和不会相似之处。为了概述携带 JAK2V617F 的 BM 衍生的中的持续性粒线粒体如何与 PH 蓬勃发展有因果关系的潜在前提，通过 RNA 基因组在来自 BM、外周血 (PB) 和大肠的分选 Ly6G+ 线粒体中的对中的持续性粒线粒体的几个分化阶段进行了基因暗示谱归纳JAK2V617F 动物模型与 WT 动物模型的非故常。基因集富集归纳推测，与 WT 动物模型相对来说，JAK2V617F 动物模型中的持续性粒线粒体分化的每个阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 闭环大多降至。 为了科学研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控前提，归纳了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 线粒体系。与 JAK2+/+ 线粒体相对来说，JAK2V617F/+ 线粒体中的 STAT3 的激酶水准显着增颇高。该科学研究归纳了 ALK1 的抑制应该可以改善 JAK2V617F 动物模型中的慢持续性减压其会的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化学抑制剂，有所增加了慢持续性减压受伤害的 JAK2V617F 大肠以及 JAK2V617F/+ HCT116 线粒体中的 Smad1/5/8 的激酶水准。为了概述 PH 中的 JAK2V617F 了了红血球的诊疗就其持续性，该科学研究前瞻持续性地招募了 PH 病人，并通过特异持续性基因暗示定量 PCR 归纳健康检查了 70 名 PH 病人中的 JAK2V617F 了了红血球的患病率 。出名的是，我们挖掘出 7.1% 的 PH 病人（n = 5）在外周白线粒体中的推测 JAK2V617F 体线粒体特异持续性，显着极低平大多年龄和持续性别匹配的依此人会。这些数据说明了，无论血线粒体个数或 PH 轻微素质如何，JAK2V617F 的了了红血球与该特异持续性体感染者中的 PH 的起因和蓬勃发展有关。 篇文章原文：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.